Nació en Petilla de Aragón, —un enclave navarro situado en la provincia de Zaragoza—, hijo de Antonia Cajal y Justo Ramón Casasús, ambos procedentes de Larrés.​ Vivió su infancia entre continuos cambios de residencia por distintas poblaciones aragonesas, acompañando a su padre, que era médico cirujano; así, con apenas dos años la familia dejó Petilla de Aragón para mudarse a Larrés, el pueblo del padre, y de allí a Luna (1855), a Valpalmas (1856) y a Ayerbe (1860).

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Realizó los estudios primarios con los escolapios de Jaca y los de bachillerato en el instituto de Huesca en una época marcada por la agitación social, el destierro de Isabel II y la Primera República, proclamada justo cuando finalizaba sus estudios de bachillerato en Huesca. Según sus propios relatos biográficos, Ramón y Cajal mostró, desde pequeño, vocación por las artes plásticas, en especial por el dibujo; también comenta en ellos de su vida como estudiante, su naturaleza traviesa y su negativa a memorizar de carrerilla, dos circunstancias que le granjearon la enemistad de los frailes que le impartían clase, en una tradición de métodos violentos y autoritarios (la letra con sangre entra). En ese periodo inició su afición a la montaña, que luego reforzaría su contacto con los miembros de la Institución Libre de Enseñanza y su proverbial defensa de la vida sana en contacto con la naturaleza.

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Cursó la carrera de Medicina en Zaragoza, a donde toda su familia se trasladó en 1870. Ramón y Cajal se centró en sus estudios universitarios con éxito y, tras licenciarse en Medicina en junio de 1873, a los veintiún años, fue llamado a filas en la llamada Quinta de Castelar, el servicio militar obligatorio ordenado por el célebre político, presidente en aquel momento de la efímera Primera República.

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El año 1875 marcó también el inicio de su doctorado y de su vocación científica. Santiago se compró su primer microscopio antes de ganar, en 1876, una plaza de ayudante de guardias, llevaba también los enfermos privados de cirugía de su padre, en el Hospital Nuestra Señora de Gracia de Zaragoza.

Se doctoró en junio de 1877, a la edad de veinticinco años, con la tesis titulada Patogenia de la inflamación. También en 1877 se encuentra documentado su ingreso en la logia masónica Caballeros de la Noche, perteneciente al Gran Oriente Lusitano, con el número de miembro 96 y el nombre simbólico de Averroes, el médico andalusí.​ En estos años comenzó para Ramón y Cajal una época de altibajos, con un 1878 terrible, marcado por la enfermedad de la tuberculosis, y un 1879 de logros, con la obtención de la plaza de Director de Museos Anatómicos de Zaragoza y su boda el 19 de julio, por amor y contra la opinión de sus padres y amigos, con Silveria Fañanás García, con la que a lo largo de cincuenta y un años de tranquila y colaboradora convivencia tendría siete hijos: Santiago, Felina (Fe), Pabla Vicenta, Jorge, Enriqueta, Pilar y Luis, de los que dos (Santiago y Enriqueta) fallecieron antes que él.

Ganó la cátedra de Anatomía Descriptiva de la Facultad de Medicina de Valencia en 1882, donde pudo estudiar la epidemia de cólera que azotó la ciudad el año 1885.

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En 1887, se trasladó a Barcelona para ocupar la cátedra de Histología creada en la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona.13​ Fue en 1888, definido por el propio Cajal como su «año cumbre», cuando descubrió los mecanismos que gobiernan la morfología y los procesos conectivos de las células nerviosas de la materia gris del sistema nervioso cerebroespinal.

En mayo de 1888 publicó en la Revista Trimestral de Histología Normal y Patológica que los tejidos cerebrales no eran compuestos de conexiones continuas como se creía hasta la fecha dadas las investigaciones de Camillo Golgi, que si bien permitían ver los nervios y los tejidos cerebrales su precisión no permitía evidenciar las neuronas.

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Su teoría fue aceptada en 1889 en el Congreso de la Sociedad Anatómica Alemana, celebrado en Berlín. Su esquema estructural del sistema nervioso como un aglomerado de unidades independientes y definidas pasó a conocerse con el nombre de «doctrina de la neurona», y en ella destaca la ley de la polarización dinámica, modelo capaz de explicar la transmisión unidireccional del impulso nervioso.

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En 1892 ocupó la cátedra de Histología e Histoquímica Normal y Anatomía Patológica de la Universidad Central de Madrid. Logró que el gobierno creara en 1901 un moderno Laboratorio de Investigaciones Biológicas,​ en el que trabajó hasta 1922, año de su jubilación y momento en el que pasó a prolongar su labor en el Instituto Cajal, llamado ya así en su honor, donde mantendría su labor científica hasta su muerte.

Entre 1897 y 1904 publicó, en forma de fascículos, su obra magna Histología del sistema nervioso del hombre y de los vertebrados.

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Dibujo del corte axial de la retina, por Ramón y Cajal, publicado en su manual Histologie du Système Nerveux de l'Homme et des Vertébrés, en la edición francesa de 1911.

 

Gracias a los detallados exámenes histológicos de Ramón y Cajal se descubrió la hendidura sináptica, un espacio de entre 20 y 40 nanómetros que separa las neuronas; este espacio sugería la comunicación mediante mensajeros químicos que atravesaban la hendidura y permitían la comunicación entre las neuronas, estudios continuados por el fisiólogo inglés Henry Hallett Dale quien descubrió el primer neurotransmisor, la acetilcolina,​ sentando así las bases de la comprensión del funcionamiento tanto a nivel del sistema nervioso central como del sistema nervioso periférico de la mayoría de drogas existentes y de las que se desarrollarían posteriormente.

Propuso la existencia de las espinas dendríticas, una pequeña protuberancia en la membrana del árbol dendrítico de ciertas neuronas donde, típicamente, se produce la sinapsis con un botón axonal de otra neurona, y en ocasiones contactan varios axones. La prueba de esto mismo sólo llegó una vez desarrollada la microscopía electrónica durante la segunda década del siglo xx.

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Santiago Ramón y Cajal descubrió también el cono de crecimiento neural, una expansión cónica del extremo distal de axones y dendritas en desarrollo, descrita por primera vez por él, que constituye la extensión de un axón en desarrollo para conseguir una conexión sináptica adecuada a lo largo del sistema nervioso.

Después de crear excelentes descripciones de las estructuras neuronales y su conectividad, y proporcionar descripciones detalladas de los tipos de células, descubrió un nuevo tipo de célula, la célula intersticial de Cajal (ICC). Estas células se encuentran intercaladas entre las neuronas incrustadas dentro de los músculos lisos que recubren el intestino, sirviendo como generador y marcapasos de las lentas ondas de contracción que mueven el material a lo largo del tracto gastrointestinal, mediando la neurotransmisión de las neuronas motoras a la células blandas del músculo liso.

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Tras su regreso del congreso de Berlín le fueron llegando otros tantos triunfos e invitaciones, desde el Premio Internacional Moscú (concedido durante el XIII Congreso Internacional de Medicina de París 1900)​, hasta la Medalla Helmholtz (1905),19​ pasando por los nombramientos de doctor honoris causa de las universidades de Clark, Boston, la Sorbona​ y Cambridge en 1899, el mismo año en el que publicó el tercer fascículo de su Textura del sistema nervioso del hombre y los vertebrados, que se completaría en 1900 y 1901 y cuya traducción francesa contribuyó mucho a su conocimiento internacional. A partir de la concesión del Premio de Moscú, y respondiendo en parte a un clamor generalizado entre la ciudadanía y la prensa, el gobierno español, como ya se dijo, crearía para él el Laboratorio de Investigaciones Biológicas​ que dio origen a la Escuela Española de Neurohistología, uno de los centros científicos más importantes del país.

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Entre sus medallas y premios figuran además, cronológicamente, el Premio Fauvelle (18 de abril de 1896), concedido por la Société de Biologie de París; Premio Rubio (1897), concedido por la Real Academia de Madrid por su Manual de Histología, la Gran Cruz de Alfonso XII23​ (20 de junio de 1900) y la Gran Cruz de Isabel la Católica24​ (28 de febrero de 1901), el Premio Martínez y Molina (25 de enero de 1902, de 4000 ptas., concedido junto a su hermano Pedro por el trabajo Centros sensoriales en el hombre y animales), la Gran Cruz de la Legión de Honor francesa con el grado de Comendador (1914), la Cruz de la orden imperial alemana «Pour le mérite» (1915), la Medalla Echegaray, concedida por la Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales (7 de mayo de 1922), en 1922 se le otorga el doctor honoris causa por parte de la Universidad Nacional Autónoma de México y la Medalla Plus Ultra (abril de 1926).​ Fue nombrado senador vitalicio en 1908.

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Sus trabajos y aportaciones a la neurociencia —difundidos en Europa por su amigo el anatomista suizo Rudolph Albert von Kölliker— fueron reconocidos en 1906 con la concesión del Premio Nobel en Fisiología o Medicina, galardón que compartió con el investigador italiano Camillo Golgi, cuyo método de tinción aplicó Ramón y Cajal durante años​ pero con cuyas tesis, curiosamente, no estaba ni estuvo nunca de acuerdo.

Sobre lo que significó aquel primer Premio Nobel español en Ciencias, pueden compararse dos opiniones, la de Ortega y Gasset que opinó que el caso de Ramón y Cajal era una vergüenza para España, en lugar de un orgullo, porque constituía una excepción. Años después, Severo Ochoa, otro galardonado con el Nobel, concluyó que la investigación en biología y medicina en España era pobre, pero sin Cajal habría sido nula.

Tras el Nobel, Cajal publicó algunas obras biográficas, además de sus Estudios sobre la degeneración y regeneración del sistema nervioso (Madrid, 1913-1914). Su último artículo científico, una suma de sus ideas, fue ¿Neuronismo o reticularismo?: Las pruebas objetivas de la unidad anatómica de las células nerviosas.​ Había sido encargado por una revista alemana, pero los cuatro años de retraso en recibir las pruebas de Alemania hicieron temer a Ramón y Cajal que moriría antes de corregirlo y verlo impreso, como así fue. Sin esperar la respuesta de los germanos, el científico procedió a aligerar su texto y publicarlo en España. Esta suma científica apareció también en francés y, ya póstumo, en Alemania (1935). Más tarde, en 1954, y con motivo del primer centenario del nacimiento de su fundador, hubo una edición preparada por el Instituto Cajal.

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En 1926, recién jubilado, fue inaugurado por Alfonso XIII el monumento a Santiago Ramón y Cajal, obra de Victorio Macho, en el paseo de Venezuela del parque del Retiro de Madrid.

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En agosto de 1930, el fallecimiento de su mujer por tuberculosis supuso para él un importante golpe. A pesar de ello, en sus últimos años continuó trabajando, preparando publicaciones y reediciones, y se consagró a sus alumnos. Varios de ellos (en especial su discípulo predilecto desde 1905, Jorge Francisco Tello, que le había sucedido en su cátedra y en la dirección del Instituto), por expreso deseo del propio Ramón y Cajal lo acompañaron en su muerte, el 17 de octubre de 1934, tras el agravamiento de una dolencia intestinal que debilitó su corazón. Muy poco después se publicaría su autobiografía "El mundo visto a los ochenta años", que había terminado y corregido poco antes. Sus restos reposan, junto a los de su esposa, en el cementerio de la Almudena de Madrid.

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